Čtyřmotorový letoun B-17 byl postaven jako těžce vyzbrojený střední bombardér dlouhého doletu. Stal se hlavní oporou USAF při ofenzívě do Evropy. Od verze B-17C byly letouny vybaveny spodní střeleckou vanou, pozměněnými bočními střelišti a pancéřovanými samosvornými palivovými nádržemi. Teprve od typu B-17E byly letouny vybaveny i zadními střelišti a mohly se tak bránit ve směru, odkud nejčastěji útočili němečtí stíhači. Typ E měl rovněž motoricky poháněné střelecké věže na horní i dolní straně trupu, zvětšenou kýlovku směrového kormidla, zvýšenou přesnost bombardování a lepší pasivní a aktivní ochranu posádky. Typ B-17F měl prodlouženou prosklenou příď, vrtule se stavitelnými listy a závěsy pod křídly. Na konci roku 1942 přišla definitivní verze B-17G s novým střelištěm pod přídí. Jenom těchto "létajících pevností" bylo vyrobeno 8680. Přestože střelecká ochrana byla proti nepřátelským stíhačům i nadále nedostatečná, letouny díky své robustní konstrukci dokázaly vydržet nesmírné množství zásahů a, jak se často stávalo, doletět zpět až na základnu.

Některé B-17 byly přestavěny na typ XB-40, křižníkové letouny s velkým množstvím kulometů, které měly provádět vzdušnou ochranu útočících svazů. 25 kusů mělo ve výzbroji rádiem řízené rakety BQ-7 Aphrodite se silně výbušnými hlavicemi - tato verze byla určena pro boj proti ponorkám. Část strojů B-17 F a G byla vybavena radarem H2X a pod označením F-9 byla používána jako průzkumná letadla. Verze XC-108 a CB-17 byly transportní verze.

Po válce se letouny přestavovaly na fotografické, pátrací-záchranné veze, na vlečení terčů ap. V roce 1970 byla dokonce jedna civilní B-17 vybavena dokonce turbovrtulovými motory Dart!